【弼兴法谈】从菌株无效案看微生物领域专利撰写、答审的本手与俗手

1、《中华人民共和国专利法》（以下简称专利法）第二十六条第四款（以下简称法26.4）：权利要求书应当以说明书为依据，清楚、简要地限定要求专利保护的范围。

2、《专利法》第四十五条：自国务院专利行政部门公告授予专利权之日起，任何单位或者个人认为该专利权的授予不符合本法有关规定的，可以请求专利复审委员会宣告该专利权无效。

3、《中华人民共和国专利法实施细则》（以下简称实施细则）第六十九条：在无效宣告请求的审查过程中，发明或者实用新型专利的专利权人可以修改其权利要求书，但是不得扩大原专利的保护范围。

1. 使用微生物生产目的物质的方法，包括步骤：

在培养基中培养微生物以在所述培养基中产生及蓄积目的物质，以及从所述培养基收集目的物质，其中所述微生物的还原型烟酰胺腺苷二核苷酸磷酸产率提高。

2.权利要求1的方法，其中所述目的物质是L-氨基酸。

3.权利要求2的方法，其中所述L-氨基酸选自L-苏氨酸、L-赖氨酸、L-谷氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸和L-苯丙氨酸。

4.权利要求1或2的方法，其中所述微生物属于埃希氏杆菌(Escherichia)属。

5.权利要求1或2的方法，其中所述微生物是棒状杆菌。

6.权利要求1-5之任一的方法，其中通过提高所述微生物细胞内的烟酰胺核苷酸转氢酶的酶活性而提高所述微生物的还原型烟酰胺腺苷二核苷酸磷酸的产率。

7.权利要求1-5之任一的方法，其中通过增加所述微生物细胞内的烟酰胺核苷酸转氢酶编码基因的表达数量来提高所述微生物的还原型烟酰胺腺苷二核苷酸磷酸的产率。

8.权利要求1-5之任一的方法，其中通过增加所述微生物细胞内的烟酰胺核苷酸转氢酶编码基因的拷贝数来提高所述微生物的还原型烟酰胺腺苷二核苷酸磷酸的产率。

在无效宣告请求审理过程中，味之素对权利要求1进行了修改，将授权公告文本的原权利要求2、4和5的附加技术特征并入权利要求1中，得到以下权利要求1：

1. 使用微生物生产目的物质的方法，包括步骤：在培养基中培养微生物以在所述培养基中产生及蓄积目的物质，以及从所述培养基收集目的物质，其中所述目的物质是其生物合成需要还原型烟酰胺腺苷二核苷酸磷酸，以及其中所述微生物的还原型烟酰胺腺苷二核苷酸磷酸产率通过提高所述微生物细胞中烟酰胺核苷酸转氢酶的活性而提高；其中，所述目的物质为L-氨基酸，其中所述微生物属于埃希氏杆菌属或者所述微生物是棒状杆菌。

专利申请被授予专利权以后并非高枕无忧，因为一旦发生侵权诉讼，被控侵权人往往以提出无效宣告请求来应对。“没有无效不掉的专利”一语虽然有点耸人听闻，但也说明了维持专利权稳定的难度。而专利申请文件的撰写缺陷，例如公开不充分、缺乏创造性或得不到说明书的支持等，往往是导致专利权被无效乃至全部无效的主要原因。下文将不考虑审查、无效诉讼和行政诉讼中各方观点的是非对错，仅就涉案专利乃至微生物领域针对权利要求得到说明书的支持进行专利申请撰写和答复审查意见（简称答审）策略的讨论。

涉案专利属于生物领域，该领域的产品可分为化合物和组合物两大类，化合物例如单个的微生物，组合物例如包含多种微生物的菌剂。而在化合物类别中，该领域又可分为两小类：保藏编号限定的菌株（通常是诱变或适应性进化获得）和基因工程菌。有这么一句脱口秀说道：“宇宙的尽头是铁岭”，那么，保藏编号限定的菌株的“尽头”也就是写到极致处应该保护基因工程菌，而基因工程菌的“尽头”则是保护基因、基因组合或基因簇。

保藏编号限定的菌株通常由诱导（例如紫外诱变）或适应性进化（温度、培养基条件等）筛选获得，诱导或进化的方法往往缺乏再现性，因此申请人需将菌株进行保藏，以满足公开充分的要求。而按此进行专利申请撰写，除了保藏的菌株作为产品保护以外，还能够保护含该菌株的制剂以及菌株/菌剂的应用，或者通过该菌株/菌剂进行生物质的生产的方法等。这种撰写没有花哨取巧之处，通常为“本手”（围棋术语，指合乎棋理的正规下法），且较少出现“俗手”（指貌似合理，而从全局看通常会受损的下法）。然而，保藏编号限定的菌株的保护范围相对较小，维权比较困难，撰写、答审和无效过程仍是需要技巧（详见拙作：【弼兴法谈】关于首例微生物专利侵权案件的思考）。

如果发明人通过先进的生物学技术厘清菌株具有的优异性能与其中一个或一些基因的相关性，则可以以更容易维权的基因工程菌为权利要求的保护主题，进行专利申请的撰写，例如：一种过表达X酶的基因工程菌。如果基因工程菌中所导入的内源或外源基因经过了突变，则还可以尝试以保护范围更大、更容易维权的基因/基因组合/基因簇为保护主题进行专利申请的撰写。但这种撰写方式，可能出现“妙手”（指出人意料的精妙下法），也可能引发新的风险从而下出俗手甚至“恶手”（通常会带来局部的损失乃至全局的失败的错着），正如涉案专利的结局所揭示的。

涉案专利保护了利用基因工程菌进行生物质生产的方法。申请人为外资企业，一则其PCT在撰写阶段未针对各国实务进行合理布局，进入国家阶段后可能对于我国的专利实务的认知并不充分。二则由于该案的撰写是发生在1994年，其时本领域的技术水平和现在大不一样，作为当时新兴的基因工程菌领域，发明人、代理人和审查员对该领域的技术方案要如何保护，实施例要怎么布局才能够使权利要求能得到说明书的支持，还没有足够的认知和经验可言。申请人也无法预见专利申请提交15年后所属领域技术人员对于法26.4的预期，专利被全部无效情有可原。

专利法第一条规定：“为了保护专利权人的合法权益，鼓励发明创造，推动发明创造的应用，提高创新能力，促进科学技术进步和经济社会发展，制定本法”。专利法第一条的前一半说的是要保护专利权人的利益，后一半则是要保护社会公众的利益。专利法第二十六条第四款的宗旨在于保证专利权的保护范围与其对现有技术的贡献相当，即保护范围“按贡献分配”，其与说明书充分公开的技术内容相适应，不能概括过宽的范围而蚕食社会公众的利益。由此可见专利法的核心无非“平衡”二字，即平衡专利权人与社会公众的利益。涉案专利在2002年获得授权，以当时的科学技术水平和申请人的贡献，获得了较大的保护范围；而在2013年专利无效尘埃落定之时，也与当时的科技水平相当，因为专利权人已经获得相当的回报，而专利权的存在可能已经起到阻碍科技进步的作用了。本文站在发明诞生的近30年后对其进行置喙，只是期望对近几年的基因工程菌领域的实务有一些指导意义，并无贬低该专利的申请人和代理人之意。

《专利审查指南》（以下简称《审查指南》）对法26.4“权利要求书应当以说明书为依据”做出解释，其是指权利要求应当得到说明书的支持，权利要求书中的每一项权利要求所要求保护的技术方案应当是所属技术领域的技术人员能够从说明书充分公开的内容、即由说明书记载的一个或者多个实施方式或实施例直接得到或概括得出的技术方案，并且不得超出说明书公开的范围。该概括是否得当的判断标准在于所属技术领域的技术人员是否可以合理预期概括出的范围中的技术方案都具备相同的性能或用途。如果概括包含申请人推测的、所属领域技术人员难以预期其效果或有理由怀疑该概括的范围包括不能解决发明要解决的技术问题、达到的技术效果的方案，则这种概括超出了说明书公开的范围，得不到说明书的支持。

本案中，涉案专利保护的是方法，其以“培养基”为原料（或底物），以“微生物”（暗含过表达的酶）为催化手段，从而“产生及蓄积目的物质，以及从所述培养基收集目的物质”，即生产目标产物L-氨基酸。专利权人宣称该发明是通过提高所述微生物细胞中烟酰胺核苷酸转氢酶的活性，从而提高微生物的还原型烟酰胺腺苷二核苷酸磷酸产率，因此涉案专利的发明点在于烟酰胺核苷酸转氢酶的活性的提高造成NADPH的比例增加，最终造成L-氨基酸的产率的提高。从笔者的角度，无效请求人其实还可尝试从技术方案缺乏创造性出发，以不符合法22.3的规定来进行无效宣告。但一则创造性与本文主旨无关，二则其相对于支持提无效的时间成本更高，结果更不可预期，以下不再赘述。

无效诉讼中，专利权人通过修改权利要求书，权利要求1中的产物由非常宽泛的“目的物质”缩限为“L-氨基酸”，催化手段由“微生物”缩限为“埃希氏杆菌属（Escherichia）属或棒状杆菌（Bacillus）属”，看似保护范围缩小了许多，但无效请求人仍然认为其技术方案得不到说明书支持。因为其一，L-氨基酸种类有很多，而说明书中仅涉及L-苏氨酸（实施例2）、L-赖氨酸（实施例3）和L-苯丙氨酸（实施例4）的生产。其二，埃希氏杆菌属或棒状杆菌有很多种细菌，说明书中埃希氏杆菌仅提供了几株大肠杆菌，棒状杆菌仅提供了乳糖发酵短杆菌的数据，该等数据并不足以使本领域技术人员预期两个属的其它微生物也能够用于本发明，解决本发明的技术问题并达到本发明的技术效果。

合议组采纳了大合生物的观点，认为：（1）请求人可以对权利要求进行概括，获得与说明书公开的内容相适应的保护范围，但仅限于根据说明书充分公开的内容进行合理的概括。（2）尽管本专利说明书中例举了一些可以用于氨基酸生产的菌株实例（参见说明书第7页第1段），但是，本领域技术人员也无法由此概括至所有的埃希氏菌属以及棒状杆菌属的菌株的范围。（3）判断一项权利要求是否得到说明书支持的依据，应当是所属技术领域的技术人员能否从说明书中公开的内容得到或者概括得出该权利要求所要求保护的技术方案，并且不得超出说明书公开的范围。

本案复审合议组的主审员尹昕曾在接受采访时指出：“在审查阶段，企业除了要尽量争取授权之外，还应合理、客观地考虑权利要求的保护范围，不能贪大，以免导致专利权不稳定。”此外，微生物的遗传特性通常不稳定（容易发生变异），其具有复杂多样的分类系统，分类涉及微生物的形态、生理生化特性、遗传学等多种因素。因此，涉及微生物的权利要求的概括应当慎重，应在说明书中提供足够多的实施例进行验证，以充分支持权利要求的保护范围。授权时获得了较大的保护范围，可能一时是“妙手”，但因权利要求得不到支持而在无效诉讼中被宣告专利权无效，“妙手”反变“恶手”，得不偿失。

《审查指南》中并没有对微生物类专利的权利要求的范围如何得到说明书的支持提出指导性意见，仅在第二部分第十章“9.4.2.2 涉及微生物的发明”中，对创造性的论述涉及了微生物的“属”、“种”以及“新的种”的概念，且微生物的分类学特征在微生物（产品）及微生物的应用（方法）中均以“种”为界限。根据所属领域技术人员的预期，在涉及支持问题时，如果要保护到“属”的技术方案，申请人在撰写发明专利时要保护一个“属”的产品或方法，应提供至少2个或2个以上的“种”的数据，来证明该“属”的微生物都具有一样的生产L-氨基酸的能力，并在过表达烟酰胺核苷酸转氢酶后能够增加L-氨基酸的产量。同理，如果要保护一个“种”或“亚种”的产品或方法，分别需要提供2个或2个以上的“亚种”或“株”的效果数据。

例如，本案涉及的埃希氏杆菌属包括大肠埃希菌（即大肠杆菌，E. coli）、蟑螂埃希菌（E. blattae）、弗格森埃希菌、赫尔曼埃希菌和伤口埃希菌共5个种，说明书除提供大肠杆菌的效果数据以外，应再提供另外4种中至少一种埃希氏杆菌的数据。或至少能从原理说明大肠杆菌作为该属的模式菌株，可以代表该属所有菌过表达烟酰胺核苷酸转氢酶都具有类似的效果。本案在撰写时，并未提供除大肠杆菌外其它种的效果数据，也未进行上述原理解释，而权利要求1的概括包含了味之素推测的内容，其效果又难于预期，因此这种概括超出了说明书公开的范围。

与之类似地，如果要保护“L-氨基酸”的范围，申请文本中也应提供2种或2种以上的L-氨基酸的产量提高的证据。涉案专利提供的3种L-氨基酸产率提高的数据应已足够，否则如果权利要求只能保护实施例的方案，对申请人是极为不公的。具体地，涉案专利的实施例提供了苏氨酸产量从12.97g/L提高到13.99 g/L；在不同的碳源下，赖氨酸产量都有一些增加，尤以果糖为碳源时增量为最，从8.2 g/L提高到11.9 g/L，葡萄糖为碳源时提高到14.5 g/L；这些数据应以足够支撑特征“L-氨基酸”部分的范围。因此在无效阶段，味之素也未对“L-氨基酸”进行进一步限定。但潜在风险在于，申请人并未提供氨基酸产量提高的统计学数据，而本领域技术人员在看到一次实验的数据变化时，并不能预期该变化具有统计学意义。因此在专利撰写阶段，为确保效果的改善得到审查员或本领域技术人员的认可，建议微生物领域同一生物学实验做三次或以上，并给出p值——至少要小于0.05，p值越小越好。

如果审查过程中审查员指出权利要求未以说明书为依据，或申请人意识到该问题的存在，则或许可以抛弃获得“属”的范围保护的幻想，在提实审时进行主动修改，或在实审中将大肠杆菌或者乳糖发酵短杆菌作为“种”限定到权利要求中（此处未考虑是否会引起修改超范围问题），由此可以避免无效中整个权利要求被无效。这种操作在当时可能会被当作俗手，因为缩小了权利要求的保护范围，而从无效的结果看可以称得上是妙手。但可惜的是，味之素错失了以上所有修改机会。而在无效过程中，无论是2019年《审查指南》修改之前或之后，都无法将说明书中的技术特征限定到权利要求中：《审查指南》修改前，专利权人只能进行权利要求的删除、合并和技术方案的删除；《审查指南》修改后，还可以进行权利要求的进一步限定，但仅限于“在权利要求中补入其他权利要求中记载的一个或者多个技术特征，以缩小保护范围。”修改方式在不同阶段还有限制：在专利复审委员会作出审查决定之前，专利权人可以删除权利要求或者权利要求中包括的技术方案；仅在下列三种情形的答复期限内，专利权人可以以删除以外的方式修改权利要求书：(1) 针对无效宣告请求书。(2) 针对请求人增加的无效宣告理由或者补充的证据。(3) 针对专利复审委员会引入的请求人未提及的无效宣告理由或者证据。

除说明书外，在权利要求的撰写时，应尽量布置多个层次，以便在实质审查或无效诉讼阶段通过技术方案的删除或技术特征的补入，来达到权利要求得到说明书支持的目的。尤其当申请人无法确定上位概括的所有技术方案是否都能实现发明的目的并能达到所预期的效果时，在撰写权利要求的过程中，应至少保证有一个从属权利要求的技术方案是可以得到说明书支持的。例如在本案中，即便申请人未提供同一个属的多个种的效果数据，也可以通过在从属权利要求中设置具体“种”的层次，甚至设置实施例中具体涉及的菌株的层次。以大肠杆菌为例，说明书提供了大肠杆菌的菌株JM109、B-3996（说明书中指出其具有最高的生产能力）、AJ12604等，在权利要求中可以设置大肠杆菌“种”、大肠杆菌“菌株”等不同层次。缩限通常会导致在侵权诉讼中适用禁止反悔原则（prosecution history estoppel），然而在本案中，该原则的适用可能并未实质上对专利权人产生重大影响。因为本属其它种例如蟑螂埃希氏菌实际上未经很好的研究，其仅有少数菌株，不一定适用于本发明。本领域技术人员若以蟑螂埃希氏菌为底盘菌，可能需要通过创造性劳动才能实现L-氨基酸的高产，从而造成该技术方案本非“等同特征”，从而不能适用等同侵权，因此缩限造成的禁止反悔原则的适用对大肠杆菌这个种的方案范围影响不大。

综上，申请撰写时不仅要考虑实质审查阶段，也要考虑潜在的无效宣告请求阶段。申请人应对权利要求进行合理布局，增加保护层次，同时在说明书中提供足够的效果数据，以避免权利要求书得不到说明书支持从而整个专利被部分乃至全部无效的局面。即便因为申请提交时，权利要求书中没有包括任何能够得到说明书支持的技术方案，也应合理利用主动修改或实质审查中的修改时机，对权利要求进行合理布局甚至缩限。殊不知，一份范围略小但稳定的专利权远比具有大而不当的范围且没有合理保护层次的专利权。